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Psoriasis-Symptome einfach wegspritzen – 
Fakten und Fragen zu neuen Immuntherapeutika

Eine Therapie, die „an den Ursachen angreift“, verspricht Biogen, laut Eigenwerbung „das älteste unabhängige Biotechnologie-Unternehmen der Welt.“ Der Wirkstoff Alefacept soll unter dem Namen Amevive® ab 2003 für die Psoriasis-Behandlung zugelassen werden. Die deutsche Tochterfirma bereitet potentielle Patienten und Hautärzte durch PR-Veranstaltungen darauf vor, etwa bei einem „Satellitensymposium“ während der 18. Fortbildungswoche für Dermatologie in München. Das Thema: „selektive Immunmodulation“.

Was darunter zu verstehen ist, hat die Zeitschrift PSO aktuell in der Ausgabe 1/2002 folgendermaßen erklärt: Die gentechnische Konstruktion von Alefacept „ging von der Annahme aus, dass die krankhaften Vorgänge bei Schuppenflechte hauptsächlich durch eine bestimmte Gruppe von T-Lymphozyten in Gang gesetzt werden. Diese weißen Blutkörperchen haben sich einen als fremd erkannten Stoff gemerkt und sind zu T-Gedächtniszellen geworden. Der erneute Kontakt mit einem solchen Antigen weckt sie aus der Ruhe-Phase. Wieder aktiviert, bilden sich auf ihrer Oberfläche viele der als CD2 bezeichneten Empfangsmoleküle, deren Partner das Leukozyten-Funktions-Antigen (LFA-3) ist. Teile davon wurden in Alefacept verschmolzen mit einem Abschnitt des Immunglobulin G (IgG), einem körpereigenen Schutzstoff. Dafür haben z. B. natürliche Killerzellen eine Bindungsstelle. Besetzt nun das künstliche LFA-3 die CD2-Moleküle der T-Lymphozyten, sind diese nicht mehr ansprechbar und daher für das bei Psoriasis irrtümlich gegen Hauteiweiß gerichtete Immunsystem nutzlos. Das veranlasst Killerzellen, nachdem sie an den IgG-Abschnitt von Alefacept angedockt haben, solche T-Zellen auszuschalten.“

 

 

 

 

 

 

 

Wenn der LFA-3 genannte Anteil von Alefacept das dazu passende Empfangsmolekül CD 2 der T-Gedächtniszellen besetzt, ist diese nicht mehr zu aktivieren. Natürliche Killer-Zellen veranlassen dann nach Bindung an den zweiten Abschnitt des Wirkstoffes, dass die nutzlos gewordene Immunzelle zerstört wird.

Die verdächtigen Übeltäter nahmen in dem Maße ab, in dem sich die mit dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) gemessenen Symptome verminderten. Zwei kontrollierte Vergleichsstudien an über 1000 Patienten ergaben: Amevive®, einmal wöchentlich in eine Vene oder den Muskel gespritzt, war statistisch der Injektion ohne Wirkstoff (Placebo) überlegen. Die Scheinbehandlung besserte allerdings in einem Drittel der Fälle die Kennziffer für Schwere und Ausdehnung der Schuppenflechte genauso um 50 Prozent, wie dies bei jeder zweiten Versuchsperson nach der echten Spritze beobachtet wurde. Die Teilnahme an der Erprobung eines Medikaments, dem schon ein Jahresumsatz von mehr als einer Milliarde Dollar vorhergesagt wird, hat demnach eine starke psychologische Wirkung. Überdies sind Erfolge in der Ausnahmesituation wissenschaftlicher Prüfung nicht auf die Alltagsbedingungen übertragbar. So muss sich erst noch zeigen, welche Vorteile die Neuheit gegenüber den bereits allgemein verfügbaren Mitteln aufweist und ob der Eingriff in das Immunsystem langfristig nicht doch unerwünschte Folgen hat.

Eine jüngst veröffentlichte Untersuchung an über 500 Patienten in den USA und Kanada zeigte, dass durch zwei Behandlungsserien von jeweils zwölf Injektionen der Anteil der Patienten mit deutlich vermindertem PASI und die Dauer der erreichten Verbesserung gesteigert werden. Bisher "lässt sich aber nicht vorhersagen, bei wem die Therapie tatsächlich so gut wirkt", kommentiert PSO aktuell 1/2003, Seite 4 und 8. Überdies wurden Wirksamkeit und Sicherheit wieder nur im Vergleich zu Placebo geprüft. Die europäische Zulassungsbehörde will noch "mehr klinische Informationen", teilte das Unternehmen Biogen am 20. Februar 2003 mit. Nachdem die US-Arzneimittelbehörde kurz vorher die Anwendung bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis genehmigt hatte, war dies in Deutschland für Juni 2003 erwartet worden. Der Zulassungsantrag wurde nun jedoch zurückgezogen, um die geforderten Daten in entsprechenden Studien beizubringen. Dies werde einige Jahre dauern, heißt es. Wenn das Medikament auf den Markt kommt, ist auf jeden Fall mit enormen Kosten zu rechnen, die bei Erstattung durch gesetzliche Krankenkassen gegenüber dem möglichen Nutzen abzuwägen sind.

Das gilt auch für Etanercept, einen von der Firma Immunex hergestellten Hemmer des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF-α). Diesen Botenstoff der Immunzellen binden normalerweise Eiweißmoleküle im Blut. Solche Rezeptoren reichen aber nicht aus, um den krankhaft vermehrten TNF-α zu neutralisieren. Er sucht sich daher passende Moleküle auf der Oberfläche von Zellen. Das treibt dann Entzündungen an, die bei Schuppenflechte nicht nur die Haut, sondern obendrein oft die Gelenke betreffen. Dem wirkt Etanercept entgegen. Das künstliche Rezeptoreiweiß fesselt gleichsam den im Überschuss gebildeten TNF-α und schwächt die von ihm vermittelten Krankheitsvorgänge ab oder stoppt sie ganz. In klinischen Studien war die zweimal wöchentlich von den Patienten selbst unter die Haut gespritzte Substanz (Handelsname: Enbrel®) deutlich wirksamer als Placebo. Der stärkere Rückgang der Beschwerden trat bei Gelenkentzündung (Arthtitis) ebenso wie an der Haut zutage. Das von Wyeth Pharma vermarktete Enbrel® ist allerdings bisher nur für Psoriasis-Arthritis zugelassen – in den USA seit Juli 2001, bei uns seit Dezember 2002. Nach den dazu vorgelegten Untersuchungen waren die Ergebnisse bei Versuchspersonen, die bloß Etanercept gespritzt hatten, gleich gut, wie wenn zusätzlich das vorher bereits verordnete Methotrexat (MTX) weiter genommen wurde. Zunächst müsste also nachgewiesen werden, ob die extrem teuere Therapie allein wirklich so viel mehr leistet als das billige Standardpräparat zur innerlichen Behandlung von schwerer Psoriasis mit Gelenkbeteiligung. Dies folgert der Kommentar zu einem Bericht in PSO aktuell (Heft 2/2002, Seite 8).

Das Risiko von unter Umständen schwerwiegenden Infektionen und anderen Komplikationen scheint geringer zu sein als bei Infliximab. Der gentechnisch hergestellte Antikörper schaltet den an Zellen gebundenen TNF-α aus und fängt ihn nicht bereits im Blut ab wie das lösliche Rezeptoreiweiß von Enbrel®. Das ist zudem rein menschlicher Herkunft, während Infliximab teils aus Maus-Eiweiß besteht. Weil dies Abwehrreaktionen herausfordern könnte, soll der unter dem Warenzeichen Remicade® vertriebene Antikörper immer zusammen mit MTX verabreicht werden. Man gibt ihn alle vier bis acht Wochen als etwa zweistündige Infusion in eine Vene. Die Anwendung ist amtlich genehmigt bei chronischer Darmentzündung (Morbus Crohn) und rheumatoider Arthritis, wenn andere Therapien versagen. Offiziell (noch?) nicht zulässig ist der Einsatz bei entzündlicher Gelenkerkrankung im Rahmen der Schuppenflechte oder für hochgradige Hauterscheinungen. Nachdem bei ca. ein Prozent der behandelten Patienten sogar Todesfälle vorgekommen sind, mahnt PSO aktuell (Heft 2/2002, S. 10) zur Vorsicht. Die Abbott Laboratories haben den rein menschlichen TNF-"-Antikörper Adalimumab entwickelt. Er ist in den USA bei rheumatoider Arthritis bereits zugelassen. Für Europa wird damit im Sommer 2003 unter dem Namen Humira® gerechnet, meldet PSO aktuell 1/2003, Seite 12. An einer großen Anzahl von Patienten (Phase III) wird derzeit auch in Deutschland geprüft, wie dieses Mittel die Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Eine auf Nordamerika beschränkte Studie zu Sicherheit und Wirksamkeit (Phase II) ermittelt das Ansprechen mäßiger bis schwerer Hauterscheinungen.

Ebenfalls nur für rheumatoide Arthritis, nicht aber bei der in Verbindung mit Psoriasis auftretenden Gelenkentzündung zugelassen ist  Anakinra, das die Münchner Amgen GmbH unter dem Namen Kineret® anbietet. Es hemmt den von alarmierten Immunzellen (Makrophagen) in der Gelenkflüssigkeit freigesetzten Botenstoff Interleukin-1 beta (IL-1β), der maßgeblich an der Zerstörung von Knorpel und Knochen beteiligt ist. Bei der rheumatoiden Arthritis wird so viel IL-1β gebildet, dass seine natürlichen Gegenspieler die Bindungsmoleküle (Rezeptoren) nicht alle besetzen können, um die schädliche Wirkung zu verhindern. Ankinra ist ein künstlicher Nachbau der entsprechenden Eiweißverbindung. Wird sie in ausreichend hoher Konzentration verabreicht, kann IL-1β nicht mehr den Schlüssel ins Schloss der Rezeptoren stecken und dadurch die Attacken auf Gelenkstrukturen starten. Tatsächlich ließ sich bei Therapieversuchen mit täglich unter die Haut gespritztem Kineret® ein auf dem Röntgenbild sichtbar verzögerter Abbau von Knorpel und Knochen im Vergleich zur Kontrollgruppe nachweisen. Dieses Mittel ist wie Remicade® nur in Kombination mit MTX zugelassen. Da es innerhalb von fünf Stunden bereits zur Hälfte im Körper abgebaut wird, kann die Behandlung bei unerwünschten Wirkungen, etwa schweren Infektionen, leicht unterbrochen werden. Das Verhältnis von Nutzen und Risiko wird als sehr günstig eingeschätzt. Doch fehlen hier wie insgesamt bei den neuen Medikamenten noch Langzeitbeobachtungen. 

Weitere Vertreter dieser aus lebendem Material gewonnenen „Biologicals“, wie sie von den chemischen „Pharmaceuticals“ abgegrenzt werden, sind auch für die Psoriasis-Therapie zu erwarten. Sie haben unterschiedliche Angriffspunkte im Immunsystem. Dessen Regulation scheint freilich vielfältiger vernetzt zu sein, als es die wissenschaftlichen Schemata zur Erklärung der Wirkmechanismen nahelegen. Darüber kann die von wirtschaftlichen Interessen geschürte Begeisterung nicht hinweg täuschen. Für eine breite Anwendung solcher Therapien ist es sicherlich zu früh. Die möglichen Strategien der Therapie mit künstlich nachgebauten oder gentechnisch neu zusammengesetzten Eiweißmolekülen erläutert ein Report in PSO aktuell 3/2002. Er macht deutlich, was die neuen „Spritzmittel" nach den bisher vorliegenden Studienergebnissen versprechen und welchen Stellenwert sie künftig für chronisch Hautkranke haben könnten.

 

 

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